替莫唑胺（TEM）单独使用或与卡培他滨聚会（CAPTEM）使用可诊疗胃肠胰腺和胸腔起首的高分化晚期神经内分泌肿瘤（NETs）。MGMT动手子甲基化在这种情况下的展望作用存在争议。盘考者试图前瞻性地评估MGMT动手子甲基化状态展望NET患者基于TEM化疗收尾的才略。意大利博洛尼亚IRCCS Policlinico Sant'Orsola-Malpighi的ENETS罕见中心门诊诊所进行了一项单中心、前瞻性、不雅察性盘考。盘考对象为胃肠胰腺或肺高分化NET晚期患者 官方网站，适合经受基于TEM化疗，并有可用于MGMT动手子甲基化评估的肿瘤样本。主要颠倒是根据MGMT动手子甲基化状态的无进展生活期（PFS）。次要颠倒包括总生活期（OS）、客不雅缓解率（ORR）、疾病适度率（DCR）和安全性。生活收尾通过适度平均生活时期（RMST）互异进行比较。
在26名筛选患者中，最终有22名患者纳入盘考。最常见的NET原发部位是胰腺（64%）和肺（23%）。MGMT动手子在5个肿瘤（23%）中发生甲基化。中位随访时期为47.2个月（95%CI 29.3-89.7），中位PFS为32.8个月（95%CI 17.2-NA），而中位OS未达到。与未甲基化MGMT组患者比较，甲基化MGMT组患者的PFS（中位数未达到[95%CI NA-NA] vs. 30.2个月[95%CI 15.2–NA]；RMST p=0.005）和 OS（中位数未达到[95%CI NA-NA] vs. 未达到[40.1-NA]；RMST p=0.019）更长。融合夹杂成分后，MGMT动手子甲基化状态与PFS寂然相关。与未甲基化MGMT组患者比较，甲基化MGMT组的ORR（60% vs. 24%；p=0.274）和DCR（100% vs. 88%；p=1.00）数值更高。基于TEM的化疗耐受性细致（≥3级不良事件<10%）。在这项前瞻性盘考中，MGMT动手子甲基化展望了NET患者基于TEM的化疗能得到更好的成果。
盘考配景
替莫唑胺是一种口服烷化剂，可有用诊疗晚期神经内分泌肿瘤（NET），既可单药诊疗，也可与卡培他滨聚诊断疗。盘考呈报清醒，TEM的客不雅缓解率（ORR）为30%-70%，聚诊断疗盘考（尤其是CAPTEM）中胰腺NETs（panNETs）的客不雅缓解率致使更高。另一方面，TEM诊疗对肠说念NET的疗效似乎较低，ORR为7%。
现时指南提出使用TEM单药诊疗或聚诊断疗晚期中肠、胸腔和panNETs。然而，尚无指南匡助临床医师选拔TEM而非其他诊疗姿首，或带领其诊疗法则和改善患者选拔。
TEM处置的DNA毁伤可由“自戕”酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基鼎新酶（MGMT）建树。由于其作用机制，受基因动手子甲基化调控的MGMT细胞内数目与TEM活性呈负相关。MGMT动手子甲基化状态与TEM响应之间的相关性已在脑肿瘤中得到说明，何况其评估是神经胶质瘤的圭臬。尽管如斯，对于这种生物符号物在NET中的作用的数据仍存在争议，因为呈报的收尾相互矛盾。然而，一项前瞻性历练标明，对于晚期胰腺NET患者，卡培他滨聚会替莫唑胺诊疗与单用替莫唑胺比较，可显耀改善PFS。这可能是因为这些盘考属于纪念性盘考，且用于评估MGMT千里默的姿首不同，包括动手子测序和免疫组织化学（IHC）。
盘考者试图前瞻性地盘考MGMT动手子甲基化状态看成晚期高分化胃肠胰（GEP）和胸腔NETs患者对基于TEM化疗响应的展望生物符号物的作用。
盘考收尾
妥当纳入圭臬的26例患者纳入盘考。1例患者因诊疗前临床景况恶化而被遗弃（筛选失败），3例患者因MGMT动手子甲基化状态评估材料不及（DNA索要组织不及或检测时间问题）而被遗弃在分析之外。最终共有22例患者被纳入分析（图1）。
图1
基线患者特征：
表1总结了基线患者的特征。在最终的盘考东说念主群（n=22）中，13名患者为女性（59%），9名（41%）为男性；入组时的中位年事为64岁（IQR 56-74）。18名患者（82%）的ECOG PS为0，4名（18%）的ECOG PS为1。1名患者患有MEN-1概括征和产生胃泌素的panNET。14名患者（64%）的NET原发部位是胰腺，5名（23%）是肺，2名（9%）是胃肠说念，1名患者有双原发部位（胰腺和小肠）。在5名肺NET患者中，4名患有非典型类癌，1名患有典型类癌。根据WHO 2019年分类，3名患者（14%）为1级肿瘤，12名（54%）为2级肿瘤，7名（32%）为3级肿瘤。Ki-67中位数为15%（IQR 8-25）。5个肿瘤（23%）的MGMT动手子发生甲基化，这些肿瘤均为panNETs，在panNETs组中MGMT甲基化肿瘤的相对频率为33%（5/15）。表 2呈报了基线患者根据MGMT甲基化状态的特征。
表1
表2 官方网站
基于TEM的诊疗：
11名患者（50%）经受CAPTEM诊疗，11名患者（50%）经受TEM单药诊疗（表3）。在经受CAPTEM诊疗的11名患者中，有2名罢手使用卡培他滨但链接经受TEM诊疗：1名患者因毒性响应，1名患者在42个周期的CAPTEM聚诊断疗后将TEM看成看守诊疗。8名患者（36%）将基于TEM的诊疗看成一线诊疗，5名患者（23%）将基于TEM的诊疗看成二线诊疗，9名患者（41%）将基于TEM的诊疗看成三线或后续诊疗。先前诊疗线的中位进展时期为7.5个月（95%CI 4-15）。基于TEM的诊疗中位执续时期为13个月（95%CI 9-34），中位周期数为12（IQR 9–22）。中位随访时期为23（IQR 13-44）个月。在数据分析时（2022年10月15日），11名患者（50%）仍在经受基于TEM的诊疗，2名（9%）在恒久响应后罢手诊疗，3名（14%）因AE罢手诊疗，6名（27%）因PD罢手诊疗，其中4名物化。在本队伍中，5名MGMT甲基化患者中有3名（60%）经受了双药诊疗（CAPTEM），另外2名（40%）经受了替莫唑胺单药诊疗。在非甲基化组（17名患者）中，8名（47%）患者经受了双药诊疗，另外9名（53%）患者经受了替莫唑胺单药诊疗（Fisher's p=1.00）。
表3
MGMT动手子甲基化状态与收尾的相关性：
中位随访时期为47.2个月（95%CI 29.3-89.7），通盘这个词队伍的中位PFS为32.8个月（95%CI 17.2-NA），中位OS未达到。与MGMT未甲基化组比较，MGMT甲基化组患者的PFS（中位未达到[95%CI NA-NA] vs. 30.2个月[95%CI 15.2-NA]；RMST p=0.005；图2）和OS（中位未达到[95%CI NA-NA] vs. 未达到[40.1-NA]；RMST p=0.019；图3）均更长。继承反向Kaplan-Meier姿首揣测的中位随访时期为：MGMT未甲基化组为47.2个月（95%CI：24.8-NA），MGMT甲基化组为40.2个月（95%CI：22.1-NA）。
图2
图3
由于与胰腺外NETs患者比较，panNETs患者的PFS更长（55.0个月[95%CI 27.5-NA] vs. 30.2个月[6.6-NA]；RMST p=0.016），盘考者试图篡改潜在的协变量，发现MGMT动手子状态仍然与无进展生活期相关（融合后的RMST互异：37.89[95%CI 3.63-72.16]；p=0.03；表4）。
表4
在总体东说念主群中，不雅察到的最好响应为1例（5%）整个缓解（CR）、6例（27%）部分缓解（PR）和13例（59%）强健（SD），ORR和DCR分别为32%和91%。在5名MGMT动手子甲基化患者中，最好响应为1例CR、2例PR和2例SD，而在未甲基化组的17名患者中，最好响应为4例PR和13例SD。根据MGMT动手子状态，甲基化组和未甲基化 MGMT组的ORR（60%[95%CI 15-95] vs. 24%[95%CI 7-59]；p=0.274）或DCR（100%[95%CI 48-100] vs. 88%[95%CI 64-99]；p=1.00）均无显耀互异。
在panNET患者中进行的探索性分析：
由于胰腺是本队伍中最常见的原发部位（n=15），且通盘MGMT动手子甲基化患者均属于该组，因此盘考者仅针对这些患者进行了亚组分析。与通盘这个词队伍所不雅察到的相通，MGMT甲基化panNET患者的PFS（未达到[95%CI NA-NA] vs. 32.8[95%CI 12.4-NA]；RMST p=0.016）和OS（中位数未达到[95%CI NA-NA] vs. 未达到[40.1-NA]；RMST p 0.031；图4）均更长。
图4
安全性：
最常呈报的不良响应（AEs）是疲困、血液学毒性（贫血、非发烧性中性粒细胞减少症、血小板减少症）和胃肠说念毒性。总体而言，14名患者（64%）呈报了G1-2 AEs，2例（9%）呈报了G3 AEs（表5）。未呈报G4 AEs。3名患者（14%）因不良事件罢手诊疗。在3名因不良响应罢手TEM诊疗的患者中，惟有1名出现诊疗相关毒性（G3恶心和泻肚），另外2名患者因诊疗无关事件罢手诊疗。别称患者因G3血小板减少症罢手使用卡培他滨，并链接TEM诊疗，未出现进一步毒性响应。
表5
讨 论
在本盘考中，盘考者前瞻性地讲解了MGMT动手子甲基化可展望WD-NET（高分化神经内分泌肿瘤）患者经受基于TEM的化疗青年活收尾更好，并标明MGMT甲基化状态省略展望收尾，且与NET原发部位无关。此外，由于胰腺是最常见的原发部位，何况通盘MGMT甲基化肿瘤齐是panNET，盘考者对该组进行了亚组分析，收尾标明在panNET患者中MGMT甲基化状态也不错辞别经受基于TEM的化疗后收尾更好的患者。
WD-NET大多是孕育冉冉的惰性肿瘤，其诊疗主要基于以孕育抑素受体为靶点的孕育抑素类似物或肽辐射性核素受体诊疗、以mTOR通路为靶点的依维莫司诊疗，或在panNET中以血管生成为靶点的舒尼替尼诊疗，而化疗通常推迟到后线诊疗。尽管如斯，在某些特定病例中，化疗起着隆起的作用，何况比上述诊疗具有优先权，举例在有症状的大体积肿瘤或需要收缩肿瘤才调经受手术的肿瘤以及G3 NET中。在这些情况下，鉴于TEM和CAPTEM的活性特征、耐受性和安全性，它们是最常用的化疗决策，但也有使用其他基于氟嘧啶或奥沙利铂的决策。由于MGMT弱点在胶质瘤中的展望作用，它已被以为是WD-NET中可为最好诊疗法则提供信息的潜在成分。尽管如斯，NET患者的结局相互矛盾（可能与所使用的不同检测姿首相关），这在某种进度上适度了MGMT评估在临床中的使用。事实上，尽管两项纪念性盘考莫得发现MGMT弱点与TEM结局之间的相关性，但它们齐使用IHC评估了MGMT的卵白抒发。另一项盘考使用焦磷酸测序评估了MGMT卵白抒发和MGMT动手子甲基化，未发现与结局相关，但该盘考同期纳入了经受TEM的患者和经受另一种烷化剂达卡巴嗪诊疗的患者，而 Kulke 等东说念主进行的一系列盘考发现，在21例经受TEM诊疗的不同起首NET患者中，MGMT IHC与ORR相关。另一方面，两项分别波及10名和43名panNET患者的盘考发现，MGMT动手子甲基化状态分别与ORR和PFS相关。
盘考者之前发表了对于MGMT动手子甲基化作用的最大的纪念性多中心系列盘考之一，其中包括95名经受TEM诊疗的晚期panNET患者。使用测序时间（焦磷酸测序和甲基化特异性团聚酶链响应）评估MGMT动手子甲基化状态，并与ORR、PFS和OS寂然相关。在该系列中，MGMT甲基化和MGMT未甲基化患者的中位PFS分别为21个月和8个月，中位OS分别为未达到和23个月。尽管甲基化特异性测序时间（举例本前瞻性盘考中使用的焦磷酸测序）在展望基于TEM的化疗收尾方面似乎比IHC发扬更好，但最近的集会分析清醒，两种姿首评估的MGMT弱点齐与不同原发部位NET患者对TEM或其他烷化剂的ORR相关。
最近，已报说念了ECOG-ACRIN E2211盘考的数据，该盘考是比较panNET患者经受的TEM（n=65）和CAPTEM（n=68）的首个前瞻性、多中心、就地II期临床历练。主要颠倒PFS在CAPTEM组中长于TEM组（分别为22.7个月 vs. 14.4个月；p=0.022；HR：0.58），而两组的OS（58.7个月 vs. 53.8个月；p=0.42）和ORR（39.7% vs. 33.8%；p=0.59）无显耀互异。然而，肿瘤分级（NET的已知预后成分）并不是就地分组时的分层成分，TEM 组中2级肿瘤占主导地位。值得严防的是，这项盘考标明，不管何种诊疗，MGMT IHC和MGMT动手子甲基化均与ORR相关。一项法国前瞻性、多中心、怒放标签、就地II期历练（MGMT-NET；NCT03217097）将NET患者就地分为TEM或奥沙利铂诊疗组，并根据MGMT甲基化进行分层。该盘考的主要颠倒是基于肿瘤组织中MGMT甲基化的3个月时的ORR ，当今已完成入组，正在恭候收尾。
在本队伍中，60%的MGMT甲基化患者和47%的非甲基化患者经受了双药决策（CAPTEM）。尽管两组之间莫得任何贯注互异，但样本量较小，无法明确遗弃两组中两种不同决策（双药与单药疗法）可能产生的影响，尽管这种影响不太可能。
盘考者也承认，对于CAPTEM聚诊断疗肺和小肠NET的疗效的根据极端低，而在胰腺NET中，双药决策与替莫唑胺单药诊疗比较清醒出更大的益处。在本队伍中，为了适度原发部位对收尾的可能影响，咱们进行了仅限于panNET的亚组分析。在panNET亚组中，尽管患者数目很少（15名，其中5名出现MGMT甲基化），但盘考者不雅察到甲基化组的PFS和OS明显长于未甲基化组。与此一致，在融合的RMST互异分析中，原发部位（胰腺与其他）不影响PFS。在Della Monica等东说念主最近的一篇论文中，作家呈报说，在42个不同原发部位和分级的NET中，MGMT在G1和G2 NET（76%的病例）中的甲基化频率明显高于G3 NET（62%的病例），尽管数据在统计学上并不显耀，可能是因为病例数少。特别地，作家呈报说，在分析甲基化特异性PCR消散的每个CpG位点时，分化型肿瘤组的甲基化进度趋于更高。与Della Monica等东说念主的报说念不同，在本队伍中，MGMT甲基化患者更常患有G3肿瘤，尽管他们的分化细致。具体来说，17名未甲基化患者中有13名（76%）和5名甲基化患者中有2名（40%）患有G1-G2 NET。但由于两组患者MGMT甲基化分析姿首不同，且患者数目较少，因此弗成与上述队伍进活动直比较。
盘考者承认本盘考存在一些局限性，包括样本量相对较小。然而，这项盘考的很大一部分是在COVID-19大流行时间进行的，这对蚁集率产生了负面影响，因为在此时间，由于外洋波折状态和旅行适度，很多患者可能莫得从其他中心转诊。在本盘考的总体东说念主群中，ORR、PFS和OS与其他评估基于TEM诊疗活性的盘考呈报的收尾比较更为故意，这可能标明本盘考的队伍与NET患者的一般东说念主群极端。此外，甲基化MGMT动手子组中的通盘肿瘤齐是panNET。然而，panNET是最常见的晚期WD-NET，与肺或小肠原发性肿瘤比较，其病程更具侵袭性，何况对基于TEM的诊疗有最可信的响应根据。这些酌量解释了为什么大大宗根据临床实施适合经受基于TEM的化疗的WD-NET患者患有panNET。此外，与其他部位的NET比较，panNET中MGMT动手子甲基化的患病率更高，这解释了MGMT动手子甲基化组中的通盘肿瘤均患有panNET。因此，本盘考收尾更可能仅适用于用TEM诊疗的panNET，而不适用于来自其他部位的NET。
MGMT功能的缺失也可能由动手子甲基化之外的机制引起，举例基因拷贝数丢失。然而，本盘考的方向是盘考一种快速、可访佛、低价且等闲使用的检测（举例甲基化特异性动手子焦磷酸测序）的作用，以推断其在临床实施中的潜在愚弄，然而，该盘考不允许评估基因拷贝数变异。
先前盘考还是看望了其他姿首评估MGMT状态的性能，特别是在胶质母细胞瘤环境中。2016年，Cives等东说念主报说念，IHC检测的MGMT状态无法展望143例胰腺NET患者对CAPTEM的响应；IHC检测的MGMT状态也弗成展望预后。此外，IHC通常受到几个弱点的影响，举例样本偏差、取样问题、不雅察者间互异和时间互异（包括使用不同的抗MGMT抗体），而焦磷酸测序的解读则不太容易受到操作员主不雅性和相关适度的影响。其他几项盘考报说念，IHC的可访佛性较差，不雅察者间互异较大。此外，单个MGMT卵白在与适合底物相互作用时会减少，因此检测到的卵白量可能不是可靠的抒发符号物。要而言之，迄今为止可用的根据固然珍稀且基于胶质母细胞瘤患者，但标明通过IHC检测MGMT尽管粗心，但可靠性不及以看成诊疗决策的依据。
本盘考前瞻性地讲解了MGMT动手子甲基化状态看成晚期WD-NET患者基于TEM诊疗响应的展望成分的作用。本盘考收尾复古使用MGMT动手子甲基化状态来带领这种情况下诊疗的选拔。由于本盘考的患者群体组成，这些收尾应适用于panNET患者，并严慎适用于其他原发部位的神经内分泌肿瘤患者。
参考文件：
Brighi, N.; Lamberti, G.; Andrini, E.; Mosconi, C.; Manuzzi, L.; Donati, G.; Lisotti 官方网站, A.; Campana, D. Prospective Evaluation of MGMT-Promoter Methylation Status and Correlations with Outcomes to Temozolomide-Based Chemotherapy in Well-Differentiated Neuroendocrine Tumors. Curr. Oncol. 2023, 30, 1381-1394. https://doi.org/10.3390/curroncol30020106
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